打通印度洋能源路

7月29日，第五届中国出版政府奖表彰大会在北京隆重召开。

之后，研究人员进一步揭示了控制器所遵循的一般规律：频率-振幅调节器是对内蕴线性作用的一种扰动，而这样的扰动只会同时加强或减弱内蕴作用（图4）。除了人们熟知的昼夜节律（周期约24小时），生物体内所展现的其他有节奏的规律性变化都可以被统称为生物节律，例如：神经元的动作电位、基因-蛋白转录翻译过程、维持生命的心跳等。

近年来，生物节律被证明与人类的健康息息相关，受到了越来越多科研人员的重视，2017年诺贝尔生理学或医学奖还授予了生物节律开创性的工作。该工作中，研究人员将生物科学问题与应用数学方法紧密结合，提出了一种可行的研究方法，可以为生物节律调频调幅的实验性研究提供理论支撑，有望加速这一方向的后续发展。所以，如何精确调控生物节律的频率和振幅使其恢复正常成为了一个重要的科学问题。但是，有关生物节律频率和振幅的调控尚缺少系统性、普适性的理论进展，更为重要的是，仍然缺少一种基于数学理论的计算方法用于提前设计能够在复杂时空系统精确调节频率振幅的控制器。10月8日，《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表了复旦大学数学科学学院秦伯韡博士、赵磊博士和林伟教授的研究论文（Research Article）《生物振荡系统的调频调幅控制器及最优能量实现》（A frequency-amplitude coordinator and its optimal energy consumption for biological oscillators）。

图 4 研究所设计控制器的一般规律。该成果系统性地用严格的数学理论和普适的计算方法准确地设计了可用于调节时空生物振荡器内在频率和振幅的控制器。此次演出将音乐、艺术和党史学习相结合，不仅在莘莘学子们心中唤起对祖国历史的讴歌和铭记之心，也成为了复旦师生党史学习教育中的一场鲜活生动的现场课。

2021级材料科学系大一新生张知烁，这是他入团以来参加第一次演出。藏族同学董六十一是2021级国际关系与公共事务学院的大一新生，担任本次《长征组歌》中四渡赤水出奇兵的领唱，他的爷爷是一名老党员，当红军经过他家乡的时候，他爷爷只有十几岁，但依然印象深刻。两校学子一定不负总书记的期望，成为新时代长征路上的主力军。本次复旦大学和上海交通大学在相辉堂演唱的版本，具有新时代特色，感情强烈，气势恢宏，既有继承，又有创新，是两校师生献给祖国献给党的赞歌。

长征组歌的一代代传唱，也是红色基因的一代代赓续。本次演出师生一同登台，复旦大学的老师们和学生一起领诵、领唱、合唱，哲学学院郑召利老师和基础医学院江珊老师担任领诵，铿锵有力，掷地有声。

合唱团的同学们也在排演过程中有所感悟，有所成长。复交手足情，师生同志心本次《长征组歌》汇演共有复旦和上海交大师生260余人参与了排演，从前期陈瑜、何剑平、吴一波三位指挥带领三支队伍分排到合排，从相辉堂到文致堂，在近一年不断磨合的过程中，也深入交流了各自的校园文化。艺术教育中心陈寅老师担任《报喜》的领唱，歌声高入云霄，唱出了红军战士一往无前的革命精神。歌声让董六十一想起了爷爷讲述的那些红军的故事，长征精神是他爷爷常讲，他常听，也是激励他战胜困难的永恒动力。

2020年习近平总书记在给复旦大学《共产党宣言》展示馆党员志愿服务队回信时勉励道：面向未来，走好新时代的长征路。2020级生命科学学院刘沐尧在演出之后，仍久久地沉浸在热烈、喧腾的氛围中，复交版《长征组歌》终于在相辉堂胜利会师。精神不朽，经典永存长征组歌是1965年，红军战士肖华为纪念长征胜利三十周年创作的英雄史诗，后经由晨耕、生茂、唐轲和遇秋四位作曲家选择其中十首谱曲，组成了长征组歌，从一开始的告别，到最后的大会师，长征组歌生动再现了长征途中十个不同的战斗生活画面，融合了各个地区的民间音乐风格，承载了鲜活的历史记忆。药学院程能能老师担任《过雪山草地》的领唱，歌声动人心弦，展现了红军战士在绝境中的坚强意志。

纪念两万五千里的奇迹传承革命理想，弘扬长征精神，在建党一百周年，长征胜利85周年之际，2021年10月24日复旦大学学生和教工合唱团与上海交通大学交响乐团联袂，在复旦大学相辉堂同台演绎《长征组歌》。长征是光荣与梦想永不褪色的徽章，是信念与力量永不枯竭的源泉。

但一段段过耳难忘的旋律、一个个舞台上被震撼音景触动心弦的瞬间，会和‘风雨侵衣骨更硬的长征精神一起，陪我走过很长一段生命。此次《长征组歌》汇演给青年大学生提供了学习历史的好机会，长征精神既是饮水思源，对革命先烈遗志的继承，也是旦复旦兮，在民族复兴之路上的奋勇拼搏。

对于我们来说，在歌声里重走长征路，体悟红军战士坚毅无畏的精神，这样的经历是极为珍贵的北京时间2021年10月23日，《科学》（Science）杂志子刊《科学进展》（Science Advances）在线发表了遗传工程国家重点实验室，复旦大学生物医学研究院、人类表型组研究院、生命科学学院丁琛/贺福初团队有关蛋白质-DNA转录机器的最新研究成果转座子生物素化的可接近性染色质上的转录调控蛋白质机器（Proteome-wide profiling of transcriptional machinery on accessible chromatin with biotinylated transposons）。多年来，复旦大学生物医学研究院、人类表型组研究院丁琛/贺福初团队，聚焦这一难题持续开展科研攻关。该技术利用生物素化的高活性Tn5转座子，特异性结合染色质开放区暴露的DNA，将DNA片段化并进行生物素（biotin）标记。在本次发表的最新成果中，科研人员基于ATAC-seq技术，开发出直接富集和定量内源性染色质开放区域实时原位转录的转录蛋白机器的新方法ATAC-MS（图1）。该研究得到上海市市级科技重大专项国际人类表型组计划（一期）的支持。

在没有sgRNA的情况下，Tn5-dCas9融合蛋白作为Tn5转座子与开放染色质结合,由此可用于全基因组水平的转录调控蛋白质机器。基因的转录过程依赖于转录调控蛋白质机器与DNA结合并行使相应功能，二者的结合是基因启动转录的前提。

复旦大学生物医学研究院2017级博士生张海珠、复旦大学人类表型组研究院副研究员秦兆宇、复旦大学生物医学研究院2018级博士生岳雪彤为本文共同第一作者。利用不同浓度盐溶液洗脱，将DNA-转录机器复合物分成不同组分，降低复杂度，提供更高分辨率的转录蛋白-DNA图谱。

实验显示，不同组分中的共洗脱蛋白质/DNA成分显示出特征性的功能和特征性的DNA结合基序。升级的ctATAC-MS方法系统地描述了在小鼠肝脏昼夜节律时钟中靶向E-box的转录过程，揭示了不同转录因子在昼夜节律中的潜在机制（图6）。

转录调控蛋白质机器由转录因子（transcirption factor，TF）、转录辅助因子（transcirptional coregulator，TC）等构成，其在几乎所有生物学进程（如分化、发育、细胞周期控制和细胞凋亡等）中都发挥着关键作用。图1. ATAC-MS原理示意图该方法在使用低至5×105的细胞量时，便可对转录因子和转录共调控因子的鉴定有着较好的灵敏性和特异性（图2）。论文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.abh1022 制图：实习编辑：张洁玲责任编辑：李斯嘉。早在2013年，丁琛/秦钧团队开发catTFRE技术，首次设计合成了串联各种转录因子的多拷贝双链DNA结合元件，从核蛋白中富集具有DNA结合活性的内源转录因子及其复合物，对开展转录调控具有重大价值。

而在蛋白质组水平，由于转录因子和转录共调节因子表达丰度低且缺乏相关富集技术，科学界仍然难以对上述蛋白分子与染色质开放区的结合配对关系进行全景式的精细解析。该工具包将使该领域的研究人员能够深入挖掘不同层次的转调控机制，并具有兼顾体内/体外反应的特点，在临床活检、多种组织标本检测和不同物种检验等领域具有广泛的应用潜能。

对上述复合物分别进行蛋白质酶解-肽段纯化与DNA纯化-文库构建，可用于平行的质谱鉴定与二代测序分析，由此可直接观测获得转录调控蛋白质机器信息及其结合序列motif信息。这展示了ATAC-MS可用于在全基因组水平绘制蛋白质-DNA转录调控复合物图谱。

而后通过链霉亲和素偶联的磁珠与生物素化的DNA反应，分离纯化出DNA及DNA上结合的转录复合物。与ATAC-seq检测到转录因子结合序列不同，ATAC-MS可以直接捕获转录因子(TF)及与之共同作用的转录复合物。

而在4-HT的刺激下，转录共抑制因子（corepressor）如NCOR1, HDAC2等也可被ATAC-MS成功捕获。真核生物基因组中的染色质有一些区域经染色质重塑后呈现出松散的状态，这部分DNA 区域被称为开放染色质（open chromatin）或可接近性染色质（accessible chromatin），而染色质是否呈疏松结构，是蛋白质机器与DNA是否互作的关键因素之一。图5. 高分辨率ATAC-MS解析技术（fATAC-MS）原理示意图进一步的，作者设计并表达了一种新型Tn5-dCas9融合蛋白，将ATAC-MS升级为具有靶向性的ctATAC-MS(dCas9 targeted ATAC-MS)。此外，使用雌激素受体17β雌二醇（E2)及其拮抗物4-羟基他莫昔芬（4-Hydroxytamoxifen）刺激MCF7细胞时，ATAC-MS不仅能检测到核心转录因子ESR1的变化，还能观测到E2的刺激导致与ESR1共同作用转录共激活因子（coactivator），如NCOA3，EP300等的富集。

图2. ATAC-MS对TF、TC的检测灵敏度检测使用肿瘤坏死因子（TNF-α）对HeLa细胞进行刺激后，ATAC-MS成功鉴定到转录因子NFKB家族及与其相互作用的TFs的变化（图3）。而在有sgRNA的指导下，Tn5-dCas9对特定靶向的DNA序列具有亲和力，可精确揭示特定位点的转录调控蛋白质复合物。

该成果显示，复旦大学团队在世界范围内首次实现了染色质开放区转录蛋白机器的鉴定及功能研究。上海交通大学医学院附属新华医院杨雯隽研究员，中国科学院院士、遗传工程国家重点实验室和复旦大学生物医学研究院特聘PI及人类表型组研究院特聘导师贺福初教授，复旦大学人类表型组研究院副院长、遗传工程国家重点实验室、生命科学学院及生物医学研究院丁琛研究员为该论文的共同通讯作者。

在基因组层面，2013年，斯坦福大学的Howard Chang教授开发了ATAC-seq技术（Assay for Transposase-Accessible Chromatin with highthroughput sequencing），可以通过高通量测序获得染色质开放区和基因组中活跃转录的调控序列的关键信息。图6. 靶向ATAC-MS(ctATAC-MS)原理示意图综上，复旦大学丁琛/贺福初团队本次发表的研究提供了一个包括3种全新方法——ATAC-MS、fATAC-MS和ctATAC-MS在内的转录调控复合物解析工具包，使得我们既能够在全基因组层面绘制活跃的转录调控蛋白质机器图谱，也可以在特定基因组位点上探究蛋白质-DNA转录调控复合物。